《生化危機4：重製版》還有許多升級和改動，原版QTE玩法被移除，此外增加了一些新支線任務，比如新解謎任務，追踪擊殺任務等。玩家可以通過收集一些藍色海報，獲得支線任務。可以用珠寶去商人處換取特殊物品，比如藥草、藏寶圖和武器配件等。

小刀將有耐久度，不過可以在背包裡同時攜帶多把小刀，還可以在商人處那提高小刀耐用性和威力。此外還有新武器十字弓，可以隱秘射擊，玩家還能回收射出去的箭。

重製版有新的快速武器選擇功能，玩家可以裝備多達8支槍、刀和炸藥，並在它們之間快速切換。原版激光瞄準鏡被替換為更現代化的紅點瞄準鏡，但據說玩家在遊戲後期可以找到一個可附加的激光瞄準鏡。玩家還能收集和合成火藥，為自己喜愛的武器製造更多彈藥，就像《生化危機2：重製版》和《生化危機3：重製版》那樣。

打敗敵人後，玩家要觀察他們是否在地上抽搐。如果這種情況出現，玩家必須立即處決他們，否則敵人將重新站起來，並且會比以前更強大。

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